Во второй половине 1990-х марка принимает новую политику для автомобилей. Высшее качество заменяет экономия, а помпезность — компактностью. Появившийся летом 1998-го S-класс W220 был на 300 кг легче и на 120 мм короче своего предшественника, и имел футуристический кузов с округленными деталями. Но при этом внутренний объем заметно увеличился.
Автомобиль был насыщен самой разнообразной электроникой. Если дизельные модели S-класса изначально ограничивались экспортом в США, а потом были всего мелкосерийной начинающий моделью, то тут, за счет появления новой технологии Common Rail открывающая модельный ряд S320 CDI стала самой популярной. Также предлагалась дизельная V8 S400 CDI. Бензинные модели начинались с V6 S280 (для экспорта в Азию), S320 (1998—2002) и S350 (2002—2005); V8 S430 и S500 и флагманская V12 S600. Также в 1999-м году тюнинговая фирма AMG была куплена Mercedes-Benz’ом, и в этом же году появилась спортивная S55 AMG с V8. Существовали также более редкие версии с V12, S63 AMG (2002) и S65 AMG (2004—2005).